Kanuni, 3. Veliaht olan oğlu Bayezid’i Edirne’de taht muhafızı olarak bıraktıktan sonra oğulları Selim ve Cihangir ile Konya Ereğlisi’nde Aktepe’ye geldi ve burada, kendisine isyan edeceği ve Şah ile anlaştığı konularında ikna edildiğinden büyük oğlu Mustafa’yı “Devletin bekası için” denilen, hiç de İslam’a uymayan bir anlayışa dayanarak 6 Aralık 1553 günü boğdurdu. Vechen, tavran ve bedenen dedesi Yavuz’un kopyası gibiydi. Bu boğdurma olayı üzerine Kanuni’nin sütkardeşi Mustafa Süruri Efendi Kanuni ile alakasını kat’i olarak kesti ve bir daha görüşmedi. Dahası, Mustafa’nın oğlu, karısı (yani gelini) ve tüm akrabası aynı gün öldürüldü. Ek olarak karısı Sicilyalı Rozalina’yı da öldürttü.
Kanuni’nin oğullarından Şehzade Mehmet Amasya’da idi, oraya ferman gönderip 10 Eylül 1553’te boğdurdu.
3. veliaht olan oğlu Şehzade Bayezid, Mehmet’ten boşalan Amasya’ya Sancak Beyi olarak görevlendirildi. Fakat o kısa süre sonra Ankara sancağını istedi. Reddedilmesi üzerine 12.000 kişilik ordu ile Konya’da bulunan ağabeyi Şehzade Selim’in üzerine yürüdü. Yapılan meydan muharebesinde dağıldı ve dört oğluyla birlikte kaçarak İran’a sığındı. İran Şahı Tahmasp bunu memnuniyetle karşıladı ve şerefine 30 tepsi mücevher serptirdi. Kazvin şehrinde 3 yıla yakın ikamet ettiler. Bu arada bir taraftan Kanuni, Şah Tahmasp’a oğlunu ve torunlarını boğdurmaya rıza göstermesi için baskı uyguluyor, hatta tehdit ediyordu, bir taraftan da oğlu Bayezid birbirine inanılmaz derecede duygusal şiirler yazıyor biri suçsuz olduğunu, bağışlanması gerektiğini, diğeri suçlu olduğunu tövbe etmesi gerektiğini anlatıyordu.
Şehzade Bayezid’in babasına yazdığı şiirlerden biri:
Ey ser-â-ser âleme Sultan Süleymân’um baba
Tende cânum cânumun içinde cânânum baba
Bâyezid’ine kıyar mısun benüm cânum baba
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultânum baba

Enbiyâ ser-defteri ya'ni ki Âdem hakkıçün
Hem dahi Mûsî ile Îsî-yi Meryem hakkıçün
Kâinâtun serveri ol Rûh-ı a'zam hakkıçün
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultânum baba

Sanki Mecnûnam dağlar başı oldı durak
Ayrılup bi'l-cümle mâl ü mülkden düşdüm ırak
Dökerem gözyaşını vâ-hasretâ dâd el-firak
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultânum baba

Kim sana arz eyleye hâlüm eyâ şâh-ı kerîm
Anadan kardaşlarumdan ayrılup kaldum yetîm
Yok benüm bir zerre isyânum sana Hakdur ‘alîm
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultânum baba

Bir nice masumun olduğun şehâ bilmez misün
Anların kanına girmekden hazer kılmaz mısun
Yoksa ben kulunla Hak dergâhına varmaz mısun
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultanum baba

Hak Taâlâ kim cihânun şahı itmişdür seni
Öldürüp ben kulun güldürme şâhum düşmeni
Gözlerüm nûrı oğullarumdan ayırma ben
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultanum baba

Tutalum iki elüm başdan başa kanda ola
Bu meseldür söylenür kim kul günâh itse n’ola
Bâyezid'ün suçını bağışla kıyma bu kula
Bî-günâham Hak bilür, devletlü sultanum baba

Kanunî Sultan Süleyman’ın oğluna cevaben yazdığı mektup:

Ey dem-â-dem mazhar-ı tuğyân u isyânum oğul
Takmayan boynına hergiz tavk-ı fermânum oğul
Ben kıyar mıydum sana ey Bâyezid hânum oğul
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul

Enbiyâ vü evliyâ ervâh-ı a'zam hakkıçün
Nûh ü İbrahim ü Mûsî İbn-i Meryem hakkıçün
Hatm-ı âsâr-ı nübüvvet Fahr-ı lem hakkıçün
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul

Adem adın itmeyen Mecnûna sahralar durak
Kurb-ı tâatdan kaçanlar dâima düşer ırak
Tan degüldür dir isen vâ hasretâ dâd el-firak
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul

Neş'et-i Hakdur nübüvvet râm olan olur kerîm
"Lâtekul üf" kavlini inkâr iden kalur yetîm
Tâata isyana alîmdür Hudâvend-i Kerîm
Bî-günâham dime bari tevbe kıl canım oğul

Rahm u şefkat zîb-i îmân olduğın bilmez misün
Yâ dem-i ma’sûmı dökmekden hazer kılmaz mısun
Abdi âzâd ile Hak dergâhına varmaz mısun
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul

Hak reâyâ-yı muti'e râi itmişdür beni
İsterem mağlûb idem ağnama zib-i düşmeni
Hâşâlillah öldürürsem bî-güneh nâgâh seni
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul

Tutalum iki elüm başdan başa kanda ola
Çünki istiğfar idersün biz de afv itsek n’ola
Bâyezidüm suçını bağışlaram gelsen yola
Bî-günâham dime bari tevbe kıl cânum oğul
Nihayet Şah baskıya dayanamadı ve Şehzade Bayezid ile yaşları 19, 17, 14 ve 10 olan dört oğlunu 23 Temmuz 1562 tarihinde boğdurdu. Cenazelerini Osmanlı görevlilerine teslim ettiler. Cesetleri Sivas’a getirilip sur dışında bir yere defnedildi. Daha sonra üzerlerine türbe yapıldı. Şehzade Bayezid’in beşinci oğlu yeni doğduğundan annesiyle Bursa’da kalmıştı. O da ağabeylerinin boğdurulmasından kısa süre sonra 1 Ağustos 1562’de 3 yaşında iken Bursa’da annesi ile birlikte boğduruldu. Bir rivayete göre 4 kız kardeşi ve başka hanımından olan 2 erkek kardeşi daha boğduruldu.
Bir acıklı hikâye de Kanuni’nin oğullarından Şehzade Cihangir’e aittir. Hattattı. Babası gibi şairdi; Zarifî mahlasıyla şiir yazardı. Amasya Sancak Beyliğine gönderilmek istedi, kabul etmedi. Daima babasının yanında yaşardı. Ağabey’i Mustafa’nın idamı üzerine şok geçirmiş ve melankoliye tutulmuştu. “Babam, bugün beni öldürtecek, yarın öldürtecek” diye sürekli etkisinde kaldığı bir korkuyla ancak 21 gün yaşadı ve 12. Sefer-i Hümayunda babası ile İstanbul’dan Halep’e gelmişti ki burada 22 yaşında iken 27 Aralık 1553’te öldü. Bu oğlunun ölümüne çok üzülen kanuni, İstanbul’da Beyoğlu’nda bir semt kurdurdu, Burada Mimar Sinan’a, merhum şehzade adına cami, türbe, imaret ve tekke yaptırdı. (Yılmaz Öztuna, Devletler ve Hanedanlar, C.2’den yararlanılmıştır)

Bugün Şehzadebaşı Camii diye anılan bu caminin kubbe sistemi için Mimar Sinan Elbistan’a giderek oradaki Ulu Cami’nin kubbe sistemini incelemiş ve örnek alarak önce Şehzade camiinde, daha sonra Süleymaniye ve Selimiye camilerinde uygulamıştır. Böylece Avrupalı mimarların asırlardır başaramadıkları, çok büyük mekânların pramidal bir yapı ile kapatılması rüyasını da gerçekleştirmiş oldu. (Ord. Prof. Dr. Orhan Aslanapa’nın ‘Mimar Sinan’ isimli kitabından yararlanılmıştır)